Нобелівську премію з хімії присудили за метод синтезу молекул

Шарплесс і Мелдал заклали основу для створення клік-хімії (клікової хімії, хімії клацання). Це поняття описує хімічні реакції, пристосовані для швидкого та надійного отримання хімічних речовин шляхом з'єднання між собою окремих дрібних елементів. Концепція виникла через пошук нових підходів до генерування великих кількостей структур-кандидатів фармацевтичних препаратів. Пані Бертоцці почала використовувати клік-хімію при дослідженні живих організмів. Вивчені нею біоортогональні реакції тепер використовуються при лікуванню раку і це далеко не єдине їхнє застосування.

З моменту зародження сучасної хімії у вісімнадцятому столітті багато хіміків використовували природу як взірець для наслідування. Ще б пак! Хто як не живі організми є рок-зірками хімічної індустрії? Навіщо цей світ, якщо б у ньому на таємних фабриках бурякових клітин не створювалися беталаїни? Так ото б людство і лишилося нецивілізованим без борщу?

Чудові молекулярні структури, виявлені в рослинах, мікроорганізмах і тваринах, спонукали дослідників спробувати побудувати ті самі молекули штучним шляхом. Чого лише варті пошуки спроб навчитися створювати ванілін для того, щоб сирники пахли ще епічніше і ліси на Мадагаскарі можна було не знищувати.

Імітація природних молекул також часто була важливою частиною розробки фармацевтичних препаратів, оскільки багато з них були натхненні природними речовинами.

Століттями людство накопичували свої знання в галузі хімії. І тепер вчені можуть створювати найдивовижніші молекули у своїх лабораторіях.

Однак у створенні складних молекул є багато проблем. Найголовніша з них полягає в тому, що їх потрібно будувати в багато етапів. Кожен крок в синтезі створює небажані побічні продукти. Іноді їх більше, іноді менше, але їх необхідно видалити перед продовженням процесу, наче пам’ятник Щорсу з вулиць Києва. Для складних процесів синтезу втрати матеріалу можуть бути настільки великими, що кількість бажаного продукту стає мізерною.

Хіміки часто досягають своїх цілей зі створення складних сполук, але їхній шлях до цілі може бути трудомістким і дорогим.

Нобелівська премія з хімії 2022 року присвячена пошуку нових простіших шляхів досягнення амбітних цілей.

Баррі Шарплесс був одним з тих, хто розпочав рух у цьому напрямку. Цей пан порушує закон Геракліта-Юлії Рай та двічі входить в одну й ту ж саму річку. Цьогоріч він отримує другу Нобелівку в свою колекцію.

Саме він запропонував концепцію клік-хімії чи ж то пак клікової хімії. Її головна ідея – це зробити так, щоб молекулярні будівельні блоки швидко й ефективно з’єднувалися разом.

Потім до цієї хімічної вечірки вписався Мортен Мелдал. Він і Баррі Шарплесс – незалежно один від одного – відкрили чудовий процес – каталізоване міддю азид-алкінове циклоприєднання. Якщо не маєте ідеї для свого ніку в Твітері – ось чудовий варіант.

Керолін Бертоцці розробила подібні реакції, які можна використовувати всередині живих організмів.

Її біоортогональні реакції, які відбуваються без порушення звичних біохімічних процесів у клітині, використовуються в усьому світі для вивчення того, як клітини функціонують. Деякі дослідники зараз вивчають, як ці реакції можна використовувати для діагностики та лікування раку, до чого ми ще повернемося.

Давайте тепер прослідкуємо за першою з двох стежин, яка веде до Нобелівської премії з хімії 2022 року.

Для цього нам слід відправитися в 2001 рік. "Україна без Кучми", відставка Тимошенко і Баррі Шарплесс отримав свою першу Нобелівську премію з хімії. Перед тим, як отримати цю нагороду він встиг опублікувати статтю, в якій виступив за новий і мінімалістичний підхід у хімії.

Він заявив, що для хіміків настав час припинити імітувати природні молекули. Це часто призводило до створення молекулярних конструкцій, які складно було синтезувати, що є перешкодою для розробки нових фармацевтичних препаратів.

Якщо потенційний фармацевтичний препарат знайдено в природі, часто можна виготовити невеликі обсяги речовини для тестування in vitro та клінічних випробувань.

Однак, якщо речовина покаже свою ефективність і її буде потрібно багато – необхідна розробка значно ефективнішого виробництва речовини.

Шарплесс навів як приклад потужний антибіотик меропенем. Щоб знайти спосіб виробництва молекули у великому масштабі, знадобилося шість років хімічних розробок, що все одно менше за час писання нової книги Джорджа Мартіна.

Одним з каменів спотикання для хіміків, за словами Баррі Шарплесса, були зв’язки між атомами вуглецю. В принципі, усі біомолекули мають структуру з пов’язаних атомів вуглецю.

Живі організми несвідомо розробили методи для їхнього створення, але хіміки мали великі проблеми з відтворення цих процесів у лабораторії.

Причина полягає в тому, що атоми вуглецю з різних молекул часто не мають хімічного спонукання утворювати зв’язки один з одним, тому їх потрібно штучно активувати. Ця активація часто призводить до численних небажаних побічних реакцій і втрати матеріалу. Це б'є коштах та запасах часу.

Замість того, щоб намагатися змусити неохочі атоми вуглецю реагувати один з одним, Баррі Шарплесс закликав своїх колег почати з менших молекул, які вже мають повний вуглецевий каркас.

Потім ці прості молекули можна з’єднати разом за допомогою містків з атомів азоту або кисню, якими легше керувати.

Якщо хіміки обиратимуть прості реакції – вони уникнуть багатьох побічних реакцій і будуть втрачати матеріал по мінімуму.

Баррі Шарплесс назвав цей метод побудови молекул клік-хімією. Він вважав, що навіть якщо за допомогою простих реакцій не вдасться створити точні копії природних молекул, можна буде знайти молекули, які виконують ті самі функції. Комбінація простих хімічних будівельних блоків дає змогу створювати майже нескінченну різноманітність молекул, тож він був переконаний, що його принцип допоможе генерувати фармацевтичні препарати з широким діапазном можливостей.

У своїй публікації 2001 року Шарплесс перерахував кілька критеріїв, які мають бути виконані, щоб хімічну реакцію називали клік-хімією. Одна з них полягає в тому, що реакція має відбуватися в присутності кисню та у воді, яка є дешевим і екологічно чистим розчинником.

Він також навів приклади кількох існуючих реакцій, які, на його думку, відповідають його ідеалам синтезу.

Однак в той час він ще не знав про блискучу реакцію, яка тепер стала майже синонімом клік-хімії, – каталізоване міддю азид-алкінове циклоприєднання. Її вперше розробили в данській лабораторії.

Азиди та алкіни дуже ефективно реагують при додаванні іонів міді. Ази́ди — це хімічні сполуки, що мають групу N3. До цього ряду належать солі азидної (азотистоводневої) кислоти HN3, похідні карбонових кислот (азоіміди RCON3), а також продукти заміщення гідрогену в HN3 на галоген (наприклад, азид йоду IN3). Алкі́ни — це клас ненасичених вуглеводнів, які містять у своєму ланцюзі потрійний зв'язок C≡C і за своїм складом відповідають загальній формулі CnH2n-2. Алкіном є, наприклад, газ ацетилен. Зараз реакція поєднянн азидів та алкінів використовується у всьому світі для простого зв’язування молекул.

Часто науковий прорив відбувається тоді, коли дослідники найменше його очікують. Саме така несподіванка трапилася в Мортена Мелдала.

На початку ХХІ століття він розробляв методи пошуку потенційних фармацевтичних речовин. Він розробив величезні молекулярні бібліотеки, які могли включати сотні тисяч різних речовин, а потім перевіряв їх усі, щоб побачити, чи може якась із них блокувати патогенні процеси.

Роблячи це, одного дня він і його колеги провели суто рутинну реакцію. Їхня мета полягала в тому, щоб прореагував алкін з ацилгалогенідом. Реакція зазвичай проходить гладко, якщо хіміки додають трохи іонів міді та, можливо, дрібку паладію, які тут працюють як присокорювачі реакції - каталізатори. Але коли Мелдал проаналізував те, що сталося в реакційній ємності, він виявив щось несподіване. Виявилося, що алкін прореагував не з тим кінцем молекули ацилгалогеніду, що очікувалось. На протилежному кінці була хімічна група, яка називається азидною. Разом з алкіном азид утворив кільцеподібну структуру — триазол.

Триазоли є важливими речовинами; вони стабільні і містяться в деяких фармацевтичних препаратах, барвниках і сільськогосподарських хімікатах.

Оскільки триазоли є бажаними хімічними будівельними блоками, дослідники раніше намагалися створити їх з алкінів та азидів, але це призводило до утвореннянебажаних побічних продуктів.

Мортен Мелдал зрозумів, що іони міді контролювали реакцію, яку він провів. І таким чином утворилася в результаті лише одна речовина. Навіть ацилгалогенід, який насправді мав би зв’язатися з алкіном, залишився більш-менш недоторканим у посудині. Тому для Мелдала було очевидно, що реакція між азидом і алкіном є чимось винятковим.

Він вперше представив своє відкриття на симпозіумі в Сан-Дієго в червні 2001 року. Наступного, 2002 року, він опублікував статтю в науковому журналі, демонструючи, що реакцію можна використовувати для зв’язування багатьох різних молекул.

Того ж року – незалежно від Мортена Мелдала – Баррі Шарплесс також опублікував статтю про реакцію між азидами та алкінами, яка каталізується міддю, показуючи, що реакція працює у воді та є надійною. Він описав це як «ідеальну» реакцію для клікової хімії.

Шарплесс припустив, що хіміки можуть використовувати реакцію для легкого зв’язування різних молекул. Він назвав потенціал процесу величезним. Тепер ми знаємо, що вчений мав рацію.

Якщо хіміки хочуть зв’язати дві різні молекули, тепер вони можуть відносно легко ввести азид в одну молекулу та алкін в іншу. Потім вони з’єднують молекули разом за допомогою іонів міді.

Ця простота призвела до того, що ця реакція стала надзвичайно популярною як у дослідницьких лабораторіях, так і в промислових розробках.

Клік-хімія полегшує виробництво нових матеріалів, які відповідають цільовій меті. Якщо виробник додає активний азид до пластику або волокна, зміна матеріалу на більш пізньому етапі є простою; можна вводити речовини, які проводять електрику, вловлюють сонячне світло, є антибактеріальними, захищають від ультрафіолетового випромінювання або мають інші бажані властивості. У фармацевтичних дослідженнях клікова хімія використовується для виробництва та оптимізації речовин, які потенційно можуть стати фармацевтичними препаратами.

Є багато прикладів того, чого може досягти клік-хімія. Однак є дещо, чого Баррі Шарплесс не передбачив. Він уявлення не мав, що цей принцип колись буде використовуватися в живих організмах.

І тепер ми ступаємо на другий манівець, який веде нас до хімічної нобелівки цього року.

У 1990-х роках біохімія та молекулярна біологія перебували в стані вибухового прогресу. Використовуючи нові методи молекулярної біології, дослідники по всьому світу розшифровували будову генів та білків, намагаючись зрозуміти, як працюють клітини.

Однак одна група молекул вивчалась не так інтенсивно, як багато інших. Мова йде про глікани. Це складні вуглеводи, які знаходяться на поверхні білків і клітин. Вони відіграють важливу роль у багатьох біологічних процесах, наприклад, коли віруси вражають клітини або коли активується імунна система.

Отже, глікани є цікавими молекулами, але проблема полягала в тому, що нові інструменти молекулярної біології не можна було використовувати для їхнього вивчення. Кожен, хто хотів зрозуміти, як працюють глікани, стикався з величезними проблемами. Мало хто хотів братися за гуж з великим шансом оголошення згодом свого «не дуж» - статусу. Але Каролін Бертоцці труднощі не лякали.

На початку 1990-х років Каролін Бертоцці почала картувати глікани, які приваблюють імунні клітини до лімфатичних вузлів.

Одного разу вона слухала доповідь німецького вченого, який пояснив, як йому вдалося змусити клітини виробляти неприродний варіант сіалової кислоти, яка входить до складу гліканів. Тому Бертоцці почала думати, чи може вона використати подібний метод, щоб змусити клітини виробляти модифіковану сіалову кислоту. Якби клітини могли включати модифіковану сіалову кислоту в різні глікани, вона могла б використовувати цю мітку для їх картографування. Вона могла б, наприклад, прикріпити до мітки флуоресцентну молекулу. Тоді випромінюване світло виявило б, де в клітині сховані глікани, які шукає дослідниця.

Це був початок тривалої та цілеспрямованої роботи. Бертоцці почала шукати в науковій літературі хімічні мітки та хімічну реакцію, яку вона могла б використати. Це було нелегке завдання, оскільки хімічна мітка не повинна була б реагувати з жодною іншою речовиною в клітині. Вона мала бути нечутливою абсолютно до всього, окрім молекул, які вона збиралася зв’язати з міткою. Вона встановила для цього термін: реакція між міткою та флуоресцентною молекулою мала бути біоортогональною.

У 1997 році Каролін Бертоцці вдалося довести, що її ідея дійсно працює. Наступний прорив стався в 2000 році, коли вона знайшла оптимальну хімічну мітку. Сюрприз – це був азид.

Вона модифікувала відому реакцію – реакцію Штаудінгера – геніальним способом і використала її, щоб з’єднати флуоресцентну молекулу з азидом, який вона ввела в глікани клітин. Оскільки азид не впливає на клітини, його можна вводити навіть живим істотам.

Цим вона вже зробила важливий подарунок біохімії. Трохи хімічної креативності і її модифіковану реакцію Штаудінгера можна використовувати для картографування клітин різними способами, але Бертоцці все одно не була задоволена. Вона зрозуміла, що хімічна мітка, яку вона використовувала – азид – може дати набагато більше.

У той час у середовищі хіміків вже поширювалася інформація про нову клік-хімію, тому Каролін Бертоцці добре знала, що її мітка – азид – може швидко з’єднуватися з алкіном, якщо є доступні іони міді. Проблема в тому, що мідь токсична для живих істот.

Тож вона знову почала копатися в літературі й виявила, що ще в 1961 році було показано, що азиди й алкіни можуть реагувати дуже щвидко без допомоги міді – якщо алкін приймає кільцеподібну форму. Деформація його вуглецевого каркасу створює стільки енергії, що реакція проходить гладко.

Реакція спрацювала добре, коли вона перевірила її на клітинах. У 2004 році вона опублікувала дані про клік-реакцію без застосування міді, яка називається циклоприєднанням алкін-азиду, а потім продемонструвала, що її можна використовувати для відстеження гліканів в організмі.

Це відкриття стало початком чогось набагато більшого. Каролін Бертоцці продовжує вдосконалювати свою реакцію, тому вона працює ще краще в клітинних середовищах. Паралельно з цим вона та багато інших дослідників також використовували ці реакції, щоб досліджувати, як біомолекули взаємодіють у клітинах, і вивчати процеси розвитку захворювань.

Однією з галузей, на якій зосереджується Бертоцці, є глікани на поверхні клітин пухлини. Її дослідження привели до висновку, що деякі глікани, мабуть, захищають пухлини від імунної системи організму, оскільки вони змушують імунні клітини вимикатися. Щоб заблокувати цей захисний механізм, Бертоцці та її колеги створили новий тип біологічних фармацевтичних препаратів. Вони поєднали глікан-специфічне антитіло з ферментами, які розщеплюють глікани на поверхні пухлинних клітин. Цей фармацевтичний препарат зараз проходить клінічні випробування на людях із пізніми стадіями раку.

Багато дослідників також почали розробляти за допомогою подібних методів антитіла, які націлені на ряд пухлин. Коли антитіла прикріплюються до пухлини, вводять другу молекулу, яка реагує з антитілом. Наприклад, це може бути радіоізотоп, який можна використовувати для відстеження пухлин за допомогою сканера, або який може націлити смертельну дозу радіації на ракові клітини.

Ми ще не знаємо, чи спрацюють ці нові методи лікування, але ясно одне – ці методи мають великий потенціал.

молекули хімія нобель